Фамилия Серединова — женская форма фамилии Серединов, а та образована от прозвища или мирского имени Середина. В русской традиции слово «середина» имело не только пространственное значение («центр», «средняя часть»), но и переносное — человек среднего достатка, ни богатый, ни бедный, или же тот, кто занимал срединное положение в общине, не выбивался в лидеры. В документах XVII–XVIII веков встречаются крестьяне и посадские с прозвищем Середина, и фамилии на -ин от таких прозвищ — один из самых распространённых типов в северных и центральных губерниях России.

Менее вероятная, но возможная версия — происхождение от топонима: сёл и деревень с названием Середино, Серединская в России множество (особенно в Вологодской, Костромской, Кировской областях). В таком случае фамилия Серединов указывала на выходца из этого места. Однако модель Серединов (с суффиксом -ов) встречается реже, чем Середин, что может говорить о более позднем оформлении или об украинском/белорусском влиянии: в этих языках фамилии на -ов от основ на -а тоже возможны, хотя и нестандартны.

Примечательно, что фамилия Серединов не вошла в массовые списки дворянских родов — её носители, судя по архивным данным, были преимущественно крестьянами и мещанами. Встречается она неравномерно: чаще в Поволжье и на Урале, реже — на юге России. В современном русском языке фамилия редкая, и её обладатели, скорее всего, ведут род от одного из прозвищных предков, жившего «ни шатко ни валко» — в самой середине жизни.