Фамилия Сестров — редкий случай в русской антропонимии. Она образована не от имени, не от профессии и не от черты характера, а от нарицательного «сестра». С точки зрения словообразования это так называемая «матримониальная» модель: суффикс -ов указывает на принадлежность, то есть Сестров буквально означает «сын сестры» или «принадлежащий сестре». Такое прозвище в Древней Руси могли дать человеку, которого воспитывала тетка, сестра отца или матери, — в семьях, где родители рано умирали или отец отсутствовал. В некоторых говорах «сестров» (или «сестрич») называли племянника, то есть сына сестры, что закрепляло родство по женской линии. Никонов в своих работах по ономастике упоминает, что фамилии от терминов родства встречаются нечасто, и Сестров стоит в одном ряду с Братовым, Дядьковым, Бабкиным — все они фиксируют не имя, а семейное положение или сиротство.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным областям России: в переписях XVII–XVIII веков единичные носители встречаются в Вологодской и Костромской губерниях. Возможно, это говорит о том, что прозвище возникло в среде крестьян-общинников, где родственные связи играли ключевую роль. Другая, менее правдоподобная версия — связь с гидронимом Сестра (река в Ленинградской области или в Подмосковье). Но тогда фамилия писалась бы через «т» и с ударением на первый слог: Се́стров, как топонимическая, а не от «сестры». В говорах ударение в фамилии колеблется: чаще Сестро́в, реже Се́стров.

Сословный состав неоднороден: среди крестьян и мещан фамилия встречалась редко, но не исчезла. В советское время она могла подвергнуться опрощению — некоторые носители меняли её на более распространённые или на женский вариант Сестрова. По данным современных телефонных справочников, Сестровых в России меньше сотни, что делает фамилию почти уникальной. В отличие от массовых Ивановых, она сохранила прозрачную внутреннюю форму: любой, кто слышит её впервые, догадывается о значении. Именно эта простота и редкость делают Сестрова ценной для генеалога — корни такой фамилии почти всегда ведут к одной конкретной семейной истории, а не к размытому множеству однофамильцев.