Фамилия Шестерень — одна из тех, где сразу бросается в глаза необычная основа. В русском языке слово «шестерня» имеет два значения: это и зубчатое колесо, и старое название шестёрки лошадей, запряжённых цугом. Но в основе фамилии, скорее всего, лежит не механизм, а прозвище. В говорах «шестерней» могли назвать человека низкого роста, коренастого, плотного — того, кто «шестерит», то есть суетится, хлопочет, делает несколько дел разом. Есть и другое, менее распространённое значение: «шестерня» — это нечто мелкое, шестое по счёту, лишнее. Прозвище могли дать и младшему сыну в большой семье, и просто вертлявому, подвижному человеку.

Фамилия образована без типичного суффикса -ов или -ин, что указывает на её позднее происхождение или на застывшую форму прозвища. В русской ономастике такие фамилии — «чистые» основы — встречаются реже, чем патронимические. Они могли возникнуть в среде казачества, однодворцев или среди крестьян, где прозвище напрямую становилось фамилией, минуя притяжательную форму. Ударение в фамилии плавающее: в одних семьях говорят Ше́стерень, в других — Шестере́нь, что характерно для прозвищ, перешедших в фамилии без изменения звучания.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и украинским областям, встречается в Воронежской, Ростовской областях, на Кубани. В этом регионе слово «шестерня» в значении «шестёрка лошадей» было хорошо известно, и прозвище мог получить конюх, кучер или ямщик, работавший с шестёркой лошадей. Однако в быту такое прозвище чаще давали не по профессии, а по внешности или характеру: «шестерня» — плотный, сбитый, как колесо, человек. Словарь русских фамилий Б. Унбегана не фиксирует эту фамилию как типичную, что подтверждает её локальный и, вероятно, поздний характер.

Редкость фамилии Шестерень — в её неочевидной семантике. Она не про механику, а про живую, бытовую характеристику человека: либо про суетливого и мелкого, либо про плотного и коренастого. В любом случае, предок носителя этой фамилии был заметен окружающим — не ростом или богатством, а повадкой или статью.