Фамилия Шестеркова — женская форма от Шестерков, и её основа сразу отсылает к числу «шесть». В русских фамилиях суффикс -ов/-ев типичен для фамилий-притяжательных, то есть отвечающих на вопрос «чей?»: Шестерков — буквально «сын или потомок Шестерка». Прозвище Шестерок (или Шестёрка) в старину давали не случайно. Самая прямая версия — по числу детей в семье: шестого сына или шестую дочь в крестьянском быту могли называть Шестерком, по аналогии с Перваком, Втораком, Третьяком. Эта модель хорошо известна по исследованиям Б. Унбегауна, который отмечал, что «порядковые» прозвища были распространены в среде, где детей нумеровали по старшинству.

Другая, не менее правдоподобная версия — профессиональная. Шестеркой называли слугу, кучера или работника, который выполнял обязанности «шестого» в какой-то иерархии, либо человека, который возил шестерку лошадей. В ямской и извозной среде слово «шестерка» имело конкретное значение: упряжка из шести лошадей, а также кучер, управляющий такой упряжкой. Эта версия сильна тем, что фамилия Шестерков встречается в регионах, где было развито ямское дело, например, в бывших ямских слободах центральной России.

Менее вероятно, но возможно, что фамилия связана с прозвищем по внешности или характеру, однако в источниках по русской ономастике такая трактовка не подкреплена. Важно, что фамилия Шестеркова — недворянская, скорее всего, крестьянская или мещанская. Встречается она преимущественно на севере и в центре европейской части России, в частности, в Вологодской, Костромской и Нижегородской областях, что косвенно подтверждает её связь с крестьянской средой и ямским промыслом.