Фамилия Синегубо звучит как меткое прозвище, вынесенное в официальное именование. Её основа — прилагательное «синий» и существительное «губа». В прямом смысле прозвище Синегуб могли дать человеку с заметной синевой на губах — от холода, болезни или природной особенности. Но в народной речи «синегубый» нередко означало «пьяница»: синие губы считались верным признаком любителя выпить. Так что фамилия с равной вероятностью могла закрепиться за человеком с характерной внешностью или за тем, кто не просыхал.

Словообразовательная модель здесь нестандартная. В русской ономастике фамилии на -о обычно указывают на украинское происхождение: это форма именительного падежа единственного числа среднего рода (как в фамилиях Нестеренко, Шевченко, Синегуб). Однако в случае с Синегубо окончание -о может быть результатом адаптации прозвища без добавления типичных русских суффиксов -ов/-ев или -ин. Такое «голое» прозвище в роли фамилии — явление редкое, но встречающееся в южнорусских и украинских говорах. В русском варианте та же основа дала бы фамилию Синегубов.

Географически фамилия тяготеет к югу России и Украине. По данным переписей и метрических книг XIX века, Синегубы встречались в Черниговской, Полтавской, Харьковской губерниях, а также среди казачества Кубани. Это подтверждает народный характер прозвища: в крестьянской и казачьей среде меткие бытовые клички легко становились фамилиями, особенно если не было нужды в дворянском суффиксе.

Споров вокруг происхождения почти нет. Версия о «синих губах» как внешнем признаке или о пьянице — основная и убедительная. Экзотические гипотезы (например, связь с синевой от угара или с ремеслом красильщика) не выдерживают критики: прозвище слишком конкретно и бытово, чтобы искать в нём скрытый профессиональный смысл.