Фамилия Синегубко — редкий пример прозвища, перешедшего в фамилию и сохранившего украинскую модель образования. В ней слышна необычная образность: первая часть «сине-» указывает на цвет, вторая «-губ-» — на часть лица. Вместе это могло значить «человек с синими губами». Почему так назвали? Скорее всего, из-за физиологической особенности: родимое пятно, шрам или последствия болезни (например, цианоз при пороке сердца) давали человеку яркую внешнюю примету, которая закреплялась за ним как прозвище.

Фамилия построена по украинской словообразовательной модели. Суффикс «-к-» и окончание «-о» типичны для украинских фамилий, образованных от прозвищ или прилагательных (сравните: Белобородько, Кривонос, Черногуб). В русском языке такие фамилии часто склоняются как существительные мужского рода (Синегубко, Синегубка), хотя в украинской традиции они неизменяемы. Первая часть «Сине-» — прилагательное в краткой форме, что характерно для восточнославянских прозвищ, описывающих внешность: Синебров, Синеокий.

Географически фамилия тяготеет к юго-западным регионам бывшей Российской империи — современной Украине, особенно к Полтавской, Черниговской и Харьковской областям. В списках казацких реестров XVII–XVIII веков встречаются похожие прозвища (Синегуб, Синегубый), что позволяет предположить: предки носителей фамилии могли быть запорожскими или реестровыми казаками, у которых прозвища по внешним признакам были обычным делом. Однако прямое документальное подтверждение связи именно с казачьим сословием для Синегубко отсутствует.

В написании фамилии возможна вариативность: в метрических книгах XIX века можно встретить «Синегубко» и «Синегубка». Второй вариант — результат адаптации к русской грамматике, когда фамилию склоняли как существительное женского рода. После унификации документов в советское время закрепилась форма «Синегубко». Фамилия остаётся малочисленной и не имеет широко известных носителей в истории, что делает её типичным примером редкой фамилии, возникшей из яркого, но не задокументированного прозвища.