Фамилия Синегузов — один из тех случаев, когда прозвище, лёгшее в основу, читается почти буквально. В основе лежит словосочетание «синий гуз»: прилагательное «синий» и существительное «гуз» — старинное название задней части тела, гузна. В современных говорах слово почти исчезло, но в древнерусском языке и диалектах оно было вполне обычным, хоть и нелитературным. Прозвище Синегуз могли дать человеку с характерной внешней приметой — например, с синеватым оттенком кожи в определённом месте из-за родимого пятна, гематомы или болезни. Впрочем, в крестьянской среде прозвища часто были насмешливыми и не обязательно точными: могли «наградить» за неловкость, трусость или по созвучию с каким-то бытовым случаем.

Модель образования проста: прозвище Синегуз плюс типичный русский суффикс принадлежности -ов. Фамилия означает «сын Синегуза» или «из рода Синегузовых». Суффикс -ов указывает на то, что фамилия сформировалась в центральных и северных регионах России, где эта модель была господствующей. Южнее и в Белоруссии чаще встречались бы варианты на -енко или -ук.

Слово «гуз» в русских говорах породило целое гнездо фамилий: Гузов, Гузин, Гузанов, Гузенко. Синегузов стоит в этом ряду особняком из-за цветового определения. Словарь Б. Унбегауна «Русские фамилии» относит подобные образования к группе прозвищ по физическим особенностям, хотя конкретно Синегузов там не упоминается — это редкая, локальная фамилия.

Географически фамилия тяготеет к югу России и Поволжью. В дореволюционных метрических книгах Синегузовы чаще всего встречаются в Воронежской, Тамбовской и Саратовской губерниях. Это были государственные крестьяне и однодворцы — потомки служилых людей, охранявших южные рубежи. В дворянских родословных книгах фамилия не зафиксирована, что неудивительно для прозвища с откровенно простонародным оттенком.

Спорных версий происхождения немного. Иногда пытаются связать «гуз» с тюркским «гуз» (сила, мощь) или с названием тюркского племени гузов, но лингвистически это натяжка: русский суффикс -ов при тюркской основе дал бы фамилию вроде Гузов, а прилагательное «синий» в таком контексте необъяснимо. Версия славянского прозвища остаётся единственной разумной.