Фамилия Синепупенко — яркий пример украинской фамилии, образованной от прозвища. Её основу составляет сложное прилагательное «синепупый», где первая часть — цвет (синий), а вторая — слово «пуп» (в значении «пупок» или, реже, «петля», «завиток»). Украинский суффикс -енко, один из самых распространённых в восточной и центральной Украине, указывал на сына или потомка человека с таким прозвищем: буквально «сын Синепупого».

Прозвище Синепупый могло возникнуть по нескольким причинам. Самая прямая версия — внешняя особенность: синеватый оттенок кожи в области пупка, что могло быть связано с родовой травмой, грыжей или специфической пигментацией. В среде, где люди часто ходили с открытым торсом (крестьяне, кузнецы), такая примета сразу бросалась в глаза и закреплялась в качестве прозвища. Вторая, менее очевидная версия, связывает прозвище с профессиональной деятельностью: у рыбаков или кожевников, работавших с синькой (красителем), руки и тело могли окрашиваться, и «синий пуп» мог быть меткой человека, занятого в таком ремесле.

В отличие от фамилий на -ов или -ин, которые чаще встречаются в великорусских землях, Синепупенко — типичная украинская антропонимическая модель. Географически фамилия тяготеет к центральным и левобережным регионам Украины (Полтавщина, Черниговщина, Сумщина), где суффикс -енко доминировал с XVI–XVII веков. В России фамилия встречается реже, обычно как результат миграций малороссийских крестьян или казаков в южные губернии.

Среди однокоренных фамилий — Синепупов (русская адаптация с суффиксом -ов) и Синепуп (без суффикса, усечённая форма). Все они восходят к одному и тому же прозвищу, но различаются по способу оформления: -енко указывает на украинское происхождение, -ов — на русификацию при переезде в северные области.

Сословная принадлежность первых носителей, скорее всего, была крестьянской или казацкой. Сведений о дворянских родах Синепупенко в исторических источниках нет — фамилия не попала в «Бархатную книгу» или другие родословные сборники. Это говорит о том, что предки были простыми людьми, чьи прозвища закрепились в документах казацких реестров или метрических книг.