Фамилия Сисембиев — редкий случай, когда основа не поддаётся однозначному прочтению на русской почве. Она явно образована с помощью тюркского суффикса принадлежности -биев (от «бий» — князь, правитель), который часто встречается у народов Северного Кавказа, Поволжья и Средней Азии. Первая часть — «Сисем» — может быть искажённым или диалектным вариантом личного имени. Скорее всего, перед нами патроним: «Сын (или потомок) Сисема», где Сисем — вариант имени, восходящего к числительному «сиксен» (шестьдесят) в некоторых тюркских языках, что могло означать «шестидесятый» (как имя, данное по порядку рождения в семье). Менее вероятна, но возможна связь с казахским «сесем» (красивый, изящный) или башкирским «сәсәм» (мои волосы) — вряд ли прозвище по волосам легло в основу фамилии с княжеским суффиксом.

Географически фамилия тяготеет к регионам, где бытуют фамилии на -биев: это прежде всего Казахстан, Киргизия, Башкортостан, отчасти Татария. В русских документах XIX века такие фамилии могли фиксироваться с разным написанием — Сисембиев, Сесембиев, Сисембаев — из-за неустойчивой передачи тюркских звуков кириллицей. Социальный слой носителей — скорее всего, потомки степной аристократии или зажиточных скотоводов, так как компонент «бий» в фамилиях обычно указывал на принадлежность к роду старшин или военачальников.

Интересно, что фамилия не упоминается в классических словарях русских фамилий (Унбегаун, Никонов) — она находится на периферии ономастического поля, что делает её трудной для точной этимологии. Если корень действительно связан с числом «шестьдесят», то прозвище могло закрепиться за человеком, родившимся в год шестидесятилетия отца или в юбилейный для рода год. Однако твёрдых доказательств нет — это лишь гипотеза, основанная на аналогиях с фамилиями Алтынбиев (от «алтын» — золото) или Жузбаев (от «жуз» — сто).