Фамилия Сисёмко — редкий пример того, как славянская модель образования фамилий работает с неславянской основой. Её ядро — прозвище Сисём, к которому прирос общеславянский уменьшительный суффикс -ко. Такая модель типична для украинских, белорусских и южнорусских фамилий: она превращала личное прозвище в семейное имя, отвечая на вопрос «чей ты будешь?» — Сисёмкин, то есть потомок Сисёма.

Само прозвище Сисём, скорее всего, восходит к мордовскому слову «сисём», что значит «семь». В мордовских сёлах числовые прозвища давали не случайно: седьмой ребёнок в семье, седьмой сын или дочь вполне могли получить такое имя, чтобы не путаться с тёзками. Эта версия выглядит правдоподобной ещё и потому, что фамилия бытует в регионах, где мордовское население издавна соседствовало с русскими и украинцами, — в Поволжье и на пограничье лесостепи.

Существует и вторая гипотеза, выводящая прозвище из тюркского «сисём» — «чутьё, догадка, ощущение». Сторонники этой версии считают, что так могли назвать долгожданного ребёнка, о появлении которого будто бы догадывались заранее. Однако эта трактовка слабее: она не объясняет, почему именно тюркское слово закрепилось в качестве личного прозвища у славян, и не подкреплена устойчивой традицией именования. Мордовское происхождение выглядит естественнее — числовые имена у финно-угорских народов встречались гораздо чаще, чем прозвища «по чутью» у тюрков.

Суффикс -ко в фамилии Сисёмко указывает не на географию, а на способ образования: так оформляли фамилии от прозвищ и имён в среде крестьян и казаков. Сравните с однокоренными по модели фамилиями Семко, Иванко, Федько — все они строились по одному принципу: основа + -ко. В случае с Сисёмко основа осталась без изменений, что говорит о позднем закреплении фамилии, когда прозвище уже устоялось и не склонялось в бытовой речи.

Точных сведений о первых носителях фамилии Сисёмко в открытых источниках нет, поэтому говорить о конкретном сословии или дате возникновения сложно. Но по модели образования и основе можно уверенно сказать: предок носителя этой фамилии жил в зоне контакта славянских и мордовских земель, и его прозвище, скорее всего, отражало порядковый номер ребёнка в семье.