Фамилия Сисина образована от личного имени или прозвища, и в её основе лежат две равноправные версии, которые стоит рассмотреть отдельно.

Первая и наиболее распространённая версия связывает фамилию с именем Сиса — производной формой канонического имени Сисой (в народном произношении также Сысой). Это имя пришло из древнееврейского языка, где его толкуют как «шестой» либо «беломраморный». В православной традиции имя прославили два святых покровителя: преподобный Сисой Великий, египетский пустынник, и преподобный Сисой, схимник Печерский, подвизавшийся в Киево-Печерской лавре. Память обоих совершается 19 июля. На Руси имя Сисой было довольно распространено в крестьянской и посадской среде, поэтому основатель рода Сисиных, скорее всего, был человеком простого сословия. Уменьшительная форма Сиса естественно возникала в бытовом общении, а от неё уже через притяжательный суффикс -ин образовалась фамилия, отвечающая на вопрос «чей?» — то есть «сын, потомок Сисы».

Вторая версия отталкивается от прозвища Сися, которое зафиксировано в псковских говорах. Там слово «сися» означало «неуклюжий, неопрятный человек». Такое прозвище могло закрепиться за основателем рода из-за особенностей его внешности или поведения — например, за медлительностью или небрежностью в одежде. Прозвища, характеризующие человека по его привычкам или облику, в старину давались не в обиду, а как меткая бытовая примета, и позже они нередко становились фамилиями.

Какая версия правдоподобнее? Для фамилии Сисина обе модели равновозможны, но имя Сиса встречается в старинных документах чаще, чем прозвище Сися, поэтому версия с производной формой имени Сисой выглядит более надёжной. Прозвищная гипотеза имеет право на существование, но она опирается на узкорегиональное слово, тогда как имя было известно повсеместно.

В любом случае фамилия Сисина — это типичная русская «патронимическая» фамилия, закрепившаяся за потомками человека, которого в быту звали Сиса или Сися. Суффикс -ин указывает на принадлежность роду, а само имя-основа отражает ту эпоху, когда личные имена и прозвища свободно перетекали друг в друга, давая начало новым семейным именованиям.