Фамилия Сквиренко — яркий пример украинской модели фамилии с суффиксом -енко, который в XVI–XVII веках закрепился в Поднепровье и Слобожанщине. Суффикс -енко изначально имел значение «малый», «сын», то есть Сквиренко — это «сын Сквири». В основе фамилии лежит прозвище или нецерковное имя Сквира.

Корень «сквир-» не принадлежит к общераспространённым славянским основам, и его этимология неоднозначна. Самая вероятная версия связывает его с диалектным украинским словом «сквира» — так в некоторых говорах называли человека с прищуренными глазами или того, кто щурится. Прозвище могло быть дано по характерной манере смотреть, прищуриваясь. Менее убедительна версия о связи с топонимом Сквира — городом в Киевской области. Хотя город известен с XIV века, фамилия могла возникнуть и независимо от него, от того же прозвища. Если же предок был выходцем из Сквиры, то фамилия образована по географическому принципу, но тогда логичнее было бы ожидать форму Сквирский, а не Сквиренко.

С точки зрения словообразовательной модели, Сквиренко стоит в ряду таких же украинских фамилий от прозвищ с неясной этимологией, как Шевченко (от «швец» — портной) или Бойченко (от «бой»). В данном случае основа «сквир-» редкая, что делает фамилию локально узнаваемой. Встречается она преимущественно в центральных и восточных областях Украины, а также среди потомков переселенцев на Кубани. В России фамилия редка и чаще всего фиксируется в южных регионах.

Социальный контекст типичен для фамилий на -енко: их носители в массе своей относились к казачеству и крестьянству, реже — к мещанству. Заметных дворянских родов с фамилией Сквиренко не зафиксировано. Таким образом, предки современного носителя — скорее всего, запорожские или слободские казаки, получившие прозвище по особенности внешности или поведения.