Фамилия Сысина — женская форма фамилии Сысин, а та образована от мужского прозвища или имени Сыса. В русской ономастике это довольно редкий случай, когда основа фамилии не связана напрямую с распространёнными каноническими именами или очевидными профессиями. Чтобы понять корень, нужно заглянуть в диалектную лексику.

Слово «сыса» в некоторых говорах, особенно северных и сибирских, означало «сырость», «мокреть», а также могло относиться к человеку — вялому, плаксивому или, наоборот, неопрятному, «мокрому». В. И. Даль в своём словаре фиксирует глагол «сысать» в значении «сосать», «тянуть влагу», а «сысла» — это «слюни», «сопли». Таким образом, прозвище Сыса могли дать ребёнку, который постоянно хныкал и пускал слюни, или взрослому, отличавшемуся медлительностью и плаксивостью. Впрочем, не исключён и более безобидный вариант: в некоторых регионах «сысой» называли домоседа, «сыча», который всё время сидит дома, в сырости.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Сысин — чей? — сына или потомка Сысы. Модель образования типична для русских фамилий от прозвищ на -а/-я. Интересно, что фамилия Сысин встречается и в мужском, и в женском варианте, но в форме Сысина (женская) она особенно распространена в некоторых регионах, например, в Вологодской и Архангельской областях, что косвенно подтверждает северное происхождение корня.

В дореволюционных источниках фамилия фиксируется редко: в основном среди крестьян и мещан. Более известный носитель — советский и российский учёный-медик, академик РАМН Юрий Сысин, что, однако, не отменяет её бытового, прозвищного происхождения. Фамилия Сысина не имеет отношения к слову «сыр» или «сыч», как иногда ошибочно думают: это самостоятельная лексическая единица, уходящая корнями в народную речь.