Фамилия Сыворотко — яркий пример того, как прозвище, данное по внешности или характеру, закрепилось в родовом имени. В её основе лежит слово «сыворотка» — жидкая часть молока, которая остаётся после створаживания. Прозвище Сыворотка в старину могли дать человеку за бледный, «молочный» цвет лица, за худощавость (как «жидкий», негустой) или, напротив, за пристрастие к молочному. Слово «сыворотка» в говорах имело и переносное значение: так могли назвать вялого, бесхарактерного человека — «размазню».

Фамилия образована по продуктивной восточнославянской модели с суффиксом -к(о), который в украинской и южнорусской традиции часто выполнял роль уменьшительности или принадлежности (как в фамилиях Ковалько, Бондарко). Ударение в фамилии, скорее всего, падает на второй слог — Сыворо́тко, что типично для украинских фамилий на -ко. В русском языке ударение могло сместиться на первый слог под влиянием слова «сы́воротка», но исконная форма, вероятно, сохранила ударение на «о».

Географически фамилия Сыворотко плотнее всего привязана к территории современной Украины, особенно к Полтавской, Черниговской и Сумской областям. Это подтверждается и данными переписей: большинство носителей фамилии в Российской империи XIX века числились в Малороссии. Встречается она и в Беларуси, и в южных губерниях России, куда переселялись казаки и крестьяне.

Интересно, что фамилия избежала типично дворянских суффиксов (-ский, -цкий) и не получила «великорусской» огласовки с -ов (Сыворотков). Это указывает на её простонародное, крестьянское или казачье происхождение. Носитель фамилии Сыворотко в XVI–XVII веках — скорее всего, реестровый казак, мещанин или крестьянин, которого прозвали за внешность или повадку. Редкое окончание -ко при таком прозрачном корне делает фамилию однозначно опознаваемой как украинскую по происхождению, в отличие от более обрусевших форм.