Фамилия Тлепина — женская форма фамилии Тлепин, и в её основе лежит прозвище или нецерковное имя Тлепа. Словообразовательная модель здесь прозрачна: суффикс -ин указывает на принадлежность («чей?»), то есть Тлепин — это сын или потомок Тлепы. Сама основа «тлеп-» в русском языке не имеет очевидного лексического значения, что сразу наводит на мысль о заимствовании или диалектном слове.

Скорее всего, корень восходит к тюркским языкам, где «тлеп» или близкие формы означают «просить», «молить», «желать». В казахском, например, «тілеп» — это деепричастие от глагола «просить». В ономастике распространена практика, когда ребёнку давали имя-пожелание: Тлеп могло значить «просящий», «вымаливающий» (например, долгожданный ребёнок, которого выпросили у высших сил). В русской среде такое имя могли получить выходцы из тюркской среды, либо оно бытовало в регионах активного русско-тюркского пограничья — на юге России, в Поволжье, на Урале или в Сибири.

Есть и другая, менее вероятная версия: связь с диалектным русским глаголом «тлепать» (в некоторых говорах — «плести», «болтать», «говорить вздор»). В этом случае Тлепа — прозвище говорливого или несерьёзного человека. Однако тюркское происхождение выглядит убедительнее, так как фамилия с таким корнем редко встречается в центральных русских областях, а в списках фамилий южных регионов и бывших казачьих земель — чаще.

Фамилия Тлепина — редкая, её носители, вероятно, имеют корни в среде, где смешивались русские и тюркские традиции именования. Суффикс -ин, а не -ов, указывает на то, что основа оканчивалась на -а, что характерно для прозвищ и имён, перешедших в фамилию без изменений. Сословно фамилия могла принадлежать как крестьянам, так и казакам — точных данных нет, но ареал бытования подсказывает, что предки Тлепиных не относились к дворянству.