Фамилия Толбухина — женская форма фамилии Толбухин, и её происхождение почти наверняка связано с прозвищем или неканоническим именем Толбуха. Это слово не встречается в современных словарях, но ономасты реконструируют его значение через диалекты и родственные лексемы. Наиболее вероятная версия: «толбуха» — вариант слова «толба», которое в некоторых русских говорах означало «толстый, неуклюжий человек» или, реже, «неповоротливое животное». Корень здесь тот же, что в «толстый», «толща», — индоевропейская основа со значением «набухать, увеличиваться в объёме». Таким образом, первый носитель фамилии, скорее всего, получил прозвище за дородность, медлительность или грузность.

Словообразовательная модель фамилии типична для русского севера и центра: основа на -а, суффикс -ин (притяжательный: «чей?» — сын Толбухи). В отличие от фамилий на -ов/-ев, которые чаще встречаются в южных и восточных регионах, -ин указывает на более архаичный пласт — такие фамилии активнее бытовали в Новгородской, Псковской, Тверской землях. Это косвенно подтверждается и географией: в писцовых книгах XVI–XVII веков встречаются крестьяне и посадские люди с прозвищем Толбуха именно в новгородских пятинах.

Есть и вторая, менее популярная гипотеза: связь со словом «толбуха» как названием части рыболовной снасти (поплавок, обычно из бересты или коры). В этом случае прозвище мог получить рыбак, либо человек, чем-то напоминавший этот предмет — например, лёгкий на воде или, наоборот, державшийся на поверхности. Но эта версия слабее: в говорах «толбуха» в значении «поплавок» фиксируется редко, а прозвища по внешности для русской антропонимии XVI века гораздо типичнее.

Фамилия Толбухина (и мужская Толбухин) не принадлежала к дворянским родам вплоть до XIX века. В ревизских сказках и метрических книгах Толбухины — в основном государственные крестьяне и мещане. Известность фамилии принесла советская эпоха: маршал Фёдор Толбухин, командовавший фронтами в Великой Отечественной войне, происходил из крестьянской семьи Ярославской губернии. Его фамилия — того же корня, и это редкий случай, когда фамилия с «неблагозвучной» на первый взгляд основой стала широко известна благодаря военной славе.