Фамилия Цеплухина — женская форма фамилии Цеплухин. Её основа бросается в глаза: корень «цеп-» сразу вызывает ассоциации с цепью, цеплять, зацепка. Но вот суффикс «-ух-» в русских фамилиях встречается нечасто и указывает на прозвищное происхождение. Обычно такие суффиксы (как «-ух-», «-юх-», «-ах-») придавали слову фамильярный, иногда пренебрежительный оттенок. То есть «Цеплух» — это человек, которого так прозвали за манеру поведения или внешность.

Самая прямая версия: прозвище Цеплух дали тому, кто постоянно цеплялся — в прямом смысле (цеплялся одеждой за кусты, хватался за всё руками) или в переносном (придирался к словам, затевал споры, «цеплялся» к людям). В русских говорах слово «цепкий» означало не только хваткого, но и навязчивого, въедливого человека. Менее вероятно, но возможно, что прозвище связано с ремеслом: цепями называли не только металлические звенья, но и деревянные части молотильного орудия — цепа. Однако для обозначения мастера по изготовлению цепей обычно использовали суффикс «-ник» (цепник), а не «-ух». Так что версия с ремеслом слабее.

География фамилии показывает, что она редкая и локальная. Основные носители Цеплухиных встречаются в центральных областях России, особенно в Тверской и Псковской губерниях, где диалектное слово «цеплуха» могло бытовать в значении «задира» или «придира». Ономастические словари (например, работы В. А. Никонова) не выделяют эту фамилию отдельно, но её модель образования типична для русского Северо-Запада, где прозвища на «-ух» давали охотнее, чем в южных регионах.

В написании фамилии нет вариантов: ударение, судя по произношению, падает на второй слог — Цеплу́хина. Сравнение с однокоренными фамилиями (Цепков, Цепелев, Цепляев) показывает, что Цеплухин стоит особняком именно из-за редкого суффикса, который делает её более «прозвищной» и разговорной, чем фамилии на -ов или -ев. Сословного барьера у неё не было: прозвище Цеплух могли дать и крестьянину, и мещанину, и даже служилому человеку — всё зависело от того, насколько человек был «цепким» в глазах окружающих.