Фамилия Твердхлебов — это не самостоятельное образование, а фонетический вариант более распространённой фамилии Твердохлебов. Разница только в написании: безударная гласная «о» в середине слова со временем выпала, и язык закрепил более короткую форму. Такое упрощение — обычное дело для фамилий, которые веками бытовали в устной речи и лишь изредка попадали в документы.

В основе обеих фамилий лежит прозвище Твердохлеб, а оно, в свою очередь, сложилось из двух слов: «твёрдый» и «хлеб». Казалось бы, всё просто, но смысл этого прозвища неоднозначен, и исследователи спорят до сих пор. Хлеб на Руси всегда был мерой достатка, символом благополучия, поэтому прозвище могли истолковать по-разному.

Первая версия — ироничная. Твердохлебом могли назвать бедняка, у которого в доме не было свежего хлеба, а только чёрствый, затвердевший. Прозвище закреплялось за человеком как насмешливая характеристика его скудного быта. Вторая версия — противоположная. «Твёрдый» здесь означает «надёжный, прочный, крепкий». Тогда Твердохлеб — это зажиточный хозяин, у которого закрома полны, а запас хлеба верный и основательный. Обе трактовки имеют право на существование, но вторая выглядит убедительнее: в народной традиции прозвища чаще подчёркивали положительное качество или достаток, а не бедность.

Некоторые ономасты связывают появление прозвища Твердохлеб с Украиной, где подобные составные именования были особенно распространены. Первые документальные упоминания однокоренных именований относятся к 1640 году, что указывает на довольно раннее бытование этой модели. Потомки человека по прозвищу Твердохлеб со временем получили фамилию — в одном случае Твердохлебов, в другом, более редком, Твердхлебов. Обе формы законны и обозначают одно и то же, просто одна из них сохранила полное звучание основы, а другая — сжала её.