Фамилия Твердохлебов образована от прозвища Твердохлеб, которое восходит к двум словам: «твёрдый» и «хлеб». Так как хлеб издревле считается символом достатка, изобилия и материального благополучия, можно предположить, что прозвище Твердохлеб получил малоимущий человек, вынужденный питаться чёрствым, твёрдым хлебом. Однако не исключено и то, что Твердохлебом прозвали наоборот зажиточного человека, то есть того, кто имел в доме надёжный, прочный (твёрдый) запас хлеба. Некоторые исследователи полагают, что прозвище Твердохлеб возникло на Украине. Первые документальные упоминания об однокоренных именованиях датируются 1640 годом. Таким образом, потомок человека, обладающего прозвищем Твердохлеб, со временем получил фамилию Твердохлебов.