Фамилия Твердопукин — редкий образец русской фамилии, образованной от прозвища, в котором соединились два корня: «тверд-» (твёрдый) и «пук-» (пук, пучок). В отличие от более распространённых фамилий на -ов, здесь суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Твердопукин, то есть сын или потомок Твердопука. Такая модель типична для прозвищ, оканчивающихся на -а, -я, и в этом смысле фамилия стоит в одном ряду с Косопукиным, Голопукиным или Держипукиным.

Основа «пук» в русских говорах имела два основных значения: «пучок, связка» (например, пук соломы) и «пук» как часть тела (от «пукать» — звукоподражательное). В прозвищах XVII–XVIII веков вторая версия встречалась чаще, но не обязательно носила грубый характер — скорее описывала внешность или манеру поведения. Первая часть «тверд-» могла указывать на физическую крепость, упрямство или надёжность человека. Таким образом, Твердопук — человек с «твёрдым пуком», то есть коренастый, плотный, либо, в переносном смысле, непоколебимый и несговорчивый.

Ономастических словарей, где фамилия Твердопукин разобрана отдельно, нет — это нетипичный случай для справочников Унбегауна и Никонова, которые охватывают массовые фамилии. Но по аналогии с однокоренными фамилиями можно предположить, что прозвище Твердопук бытовало в северных и центральных говорах, где «пук» как «пучок» сохранялось дольше, а твёрдость как качество ценилась в крестьянском быту. Географически фамилия встречается в основном в Тверской и соседних областях — не исключено, что топонимическая параллель с Тверью (тоже «тверд-») случайно усилила впечатление «твёрдости» в фамилии, хотя корень тут другой.

Социально Твердопукины, скорее всего, вышли из крестьянской или посадской среды: прозвища с телесной характеристикой редко давали дворянам, а суффикс -ин типичен для фамилий непривилегированных сословий центральной России. В современных базах данных фамилия остаётся редкой, что делает её особенно интересной для семейной истории: найти носителей можно буквально по пальцам, и каждый случай — отдельная ветвь, не размытая массовыми переселениями.