Фамилия Твердопупикина — редкий случай, когда прозвище попало в документы почти без изменений, не замаскированное уменьшительным суффиксом или оглушением согласных. Основа здесь — прозвище Твердопупик, которое, скорее всего, дали человеку с очень упрямым, несговорчивым характером. «Твердый пуп» в народной речи означало не физическую силу живота, а духовную «непробиваемость»: такого человека невозможно было переубедить, он стоял на своём, как вкопанный.

Модель образования проста: к прозвищу добавили русский патронимический суффикс -ин, который указывает на принадлежность («чей?» — Твердопупикин). Это значит, что фамилию получили дети или потомки человека по прозвищу Твердопупик. Суффикс -ин типичен для фамилий, образованных от слов мужского рода на -а/-я, но здесь основа заканчивается на твёрдый согласный, что для -ин тоже нормально (сравните: Пушкин, Репин). Форма на -ина — это женский вариант фамилии в именительном падеже.

Географически фамилия, судя по данным современных телефонных справочников и баз, тяготеет к центральным и северным областям России — там, где сохранились старые говоры и где прозвища с «пупом» (не обязательно в прямом смысле) встречались чаще. В южнорусских и украинских фамилиях на месте «пупик» чаще было бы «пупок» или «пупенко».

Интересно, что в русских говорах слово «пуп» имело и переносное значение «центр, середина, главная часть». Но в паре с определением «твердый» оно почти наверняка относилось к характеру, а не к анатомии. Сравните с фамилиями Твердокопытов, Твердомыслов — это всё прозвища за стойкость, неуступчивость, иногда с оттенком насмешки над человеком, которого «гнуть бесполезно».

Социальный состав носителей, скорее всего, был крестьянским или мещанским: прозвища такого типа редко давали в дворянской среде, предпочитая более книжные или географические обозначения. В документах XVII–XVIII веков эту фамилию не найти — она, вероятно, оформилась позднее, в XIX веке, когда крестьянам массово записывали фамилии по прозвищам.