Фамилия Устюжин происходит от прозвища Устюжа, которое давали человеку, связанному с городом Устюг (Великий Устюг) в Вологодской области. Название города напрямую указывает на его расположение — «в устье реки Юг». Предок носителя этой фамилии, скорее всего, был жителем этих мест или происходил оттуда, за что и получил такое прозвище.

История Устюга уходит корнями в XII век, когда на земли финно-угорских племен в бассейне реки Юг и в низовьях Сухоны пришли колонисты из Ростово-Суздальской земли. Они заложили две крепости: Гледен на высоком мысе у слияния Юга с Сухоной и Устюг в излучине левого берега Сухоны близ устья Юга. Отсюда и пошло название — Устюг.

В конце XIV века Устюжский край подчинился московским князьям, и город стал их опорой в освоении северо-восточных земель. Однако Устюгом хотели овладеть и противники Москвы: его разоряли новгородцы, галицкие князья Василий Косой и Дмитрий Шемяка, вятичи и казанские татары. После каждого набега деревянные крепостные стены восстанавливали заново. Последние городские укрепления устюжане ставили в 1613 году.

С XVII века особое значение в экономике России приобретает Сибирь. Устюжане первыми стали поставлять туда хлебные запасы, местные и привозные товары. Ежегодно за Урал отправлялись десятки устюжан: они заводили соляные варницы, пахали землю, промышляли зверя, строили городки и храмы, открывали новые земли и морские пути. Среди землепроходцев-первооткрывателей — уроженцы Устюга: Тимофей Булдаков, Семен Дежнев, Ерофей Хабаров, Владимир Атласов.

Прозвище Устюжа закреплялось за человеком, который либо родился в этих краях, либо имел с ними прочную связь — например, торговал или ходил в сибирские походы. Со временем от этого прозвища образовалась фамилия Устюжин по типичной русской модели с суффиксом -ин, указывающим на принадлежность: «сын Устюжи». В документах начала XX века встречаются, например, Устюжин Гавриил Иванович (родился в 1882 году в деревне Ершово Иркутской области), Устюжин Иннокентий Тихонович (родился в 1898 году в деревне Зятья Нижне-Илимского района Иркутской области), Устюжин Степан Сергеевич (родился в 1880 году в деревне Куклино Иркутской области). Эти записи показывают, что фамилия получила распространение далеко за пределами Вологодчины, в том числе в Сибири, куда устюжане активно переселялись начиная с XVII века.