Фамилия Жедрин образована не от имени или прозвища, а от географического названия. В её основе — река Жедра в Мордовии, что сразу выделяет эту фамилию среди множества других, произведённых от крестильных имён или профессий. На берегах этой реки стояли (и стоят до сих пор) два одноимённых населённых пункта: деревня Жедрино в Мордовии и село Жедрино в Ульяновской области. Выходец из этих мест получал прозвище Жедрин — «живущий на Жедре» или «пришедший с Жедры», а его дети уже носили фамилию как родовое имя.

С этим же гидронимом связана дворянская фамилия Жедринские, которая встречается в родословных книгах сразу четырёх губерний — Орловской, Саратовской, Тульской и Пензенской. Родословная Жедринских хорошо документирована: родоначальник Лука Лукич Жедринский владел поместьями в середине XV века, его правнук Григорий погиб при взятии Казани, а двое представителей рода убиты под Конотопом. Степан Жедринский был казнён Стенькой Разиным в 1671 году под Симбирском — это одна из немногих фамилий, чью историю можно проследить по конкретным военным и политическим событиям XVI–XVII веков.

Фамилия Жедрин — более короткая и, вероятно, более демократичная ветвь того же корня. Если Жедринские — потомки служилых людей, владевших землями, то Жедрины могли быть их крестьянами или однодворцами, переселившимися с тех же земель. В пользу этого говорит и суффикс -ин, который в русских фамилиях часто указывает на принадлежность к роду через прозвище отца: «чей? — Жедрин», то есть сын человека по прозвищу Жедра. Ударение в фамилии, скорее всего, падает на первый слог — Же́дрин, что тоже отсылает к названию реки.