Фамилия Жижерина — женская форма, мужская — Жижерин. В основе лежит прозвище или нецерковное имя Жижера. Слово «жижа» в русских говорах имело несколько значений: жидкая грязь, болотистое место, топь, а также навар, похлёбка. Человек мог получить прозвище Жижера за привычку жить в сырости, за профессию, связанную с болотистой местностью (например, заготовка торфа или охота на болотную дичь), или, напротив, за любовь к жидкой, разваристой пище.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Жижерин — «сын Жижеры». Это типичная модель для русских фамилий, образованных от прозвищ и имён, оканчивающихся на -а, -я. Встречаются и однокоренные фамилии: Жижин, Жижков, Жижов. Фамилия Жижерина встречается в основном в центральных и северных областях России, где распространены говоры с активным употреблением слова «жижа».

Вторая, менее вероятная версия — связь с древнерусским именем Жижа, которое могло быть производным от глагола «жить» или от корня «жи-» в значении «жизнь», «живой». Однако первое объяснение, через конкретное прозвище, выглядит более убедительным, так как опирается на живую диалектную лексику, а не на абстрактное имя.

Сословная принадлежность носителей фамилии не закреплена: Жижерины могли быть и крестьянами, и мещанами, и служилыми людьми. В документах XVII–XVIII веков встречаются упоминания Жижериных среди посадских людей и крестьян, например, в переписных книгах по Вологодскому уезду.