Фамилия Значени — редкий случай в русском ономастиконе, и её происхождение не лежит на поверхности. В отличие от большинства русских фамилий, образованных от крестильных имён или прозвищ, эта явно связана с отвлечённым понятием. Основа здесь — слово «значение» в его старом, более широком смысле: не только «смысл», но и «важность», «достоинство», «цена». В говорах «значенье» могло означать и знак, и примету, и даже знатного человека. Фамилия, скорее всего, искусственная: её могли дать в семинарии или духовном училище выходцу из духовного сословия. В среде семинаристов было принято образовывать фамилии от абстрактных существительных — Благонадеждин, Сперанский, Любомудров. Значени стоит в том же ряду, хотя и встречается гораздо реже перечисленных.

Суффикс -ев (а не -ов) указывает на основу на мягкий согласный или на -й, но в данном случае он просто приставлен к конечному мягкому «н» исходного слова «значенье». Фонетически фамилия могла закрепиться и как Значенёв, но форма без суффиксального наращения — Значени — более архаична. В русских фамилиях на -и без окончания -н обычно указывают на украинское или белорусское влияние (например, Шевченко, Пилипенко), но здесь иная картина: это чисто русская модель, где фамилия совпадает с краткой формой притяжательного прилагательного среднего рода. Встречается она в единичных записях по центральным губерниям — в основном в Тверской и Московской.

Версия о происхождении от прозвища Значень («тот, кто знает цену, разбирается в знаках») менее вероятна, но не исключена: в северных говорах «значень» называли человека, умеющего толковать сны или приметы. Однако фамилия не фиксируется в ранних писцовых книгах, что говорит в пользу её позднего, книжного происхождения. Искать в ней указание на род занятий или сословие предков не стоит — это фамилия-идея, отражение внутреннего качества или образованности её первого носителя.