Фамилия Аграфонов образована от канонического имени Аграфона. Это народная, бытовая форма греческого имени Агриппина, которое в церковном обиходе закрепилось как женское, а в просторечии давало и мужское производное. В святцах женского имени Агриппина много, мужского Агриппа — единицы, но в крестьянской среде имя Аграфона бытовало как мужское, вероятно, по созвучию с привычными Агафон, Аггей. Суффикс -ов указывает на типичную модель русской фамилии: «чей сын?» — Аграфонов, то есть потомок Аграфоны.

Редкость фамилии в том, что она обошлась без промежуточного -ин, который напрашивался бы от имени на -а. Если бы говорили «Аграфонин», фамилия звучала бы как отчество от женского имени, а форма Аграфонов сдвигает ударение на второй слог и маскирует исходное окончание, делая основу похожей на Аграфон. В говорах имя могли произносить и как Аграфон, и как Агрофон, отсюда возможны варианты Агрофонов, Аграфонин.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским и центральным областям: Тульская, Рязанская, Тамбовская губернии. В переписных книгах XVII века встречаются крестьяне и посадские с именем Аграфонка, Аграфон, но в фамильной форме Аграфоновы фиксируются поздно, в основном в ревизских сказках XVIII–XIX веков. Сословно — почти исключительно крестьянство и мещанство, без дворянских ветвей.

Корень имени Агриппина в переводе с латыни — «дикая лошадь», но к фамилии это имеет лишь косвенное отношение: носители Аграфоновы наследовали не смысл, а звучание имени, которое в русском быту обросло уменьшительными формами вроде Граня, Груня, Аграха. Так что предок-Аграфона мог быть просто человеком, которого в деревне звали полным именем, а не прозвищем.