Фамилия Агафонов — одна из тех, что образовалась напрямую от крестильного имени, в данном случае от мужского имени Агафон. С греческого это имя переводится как «добрый», «благотворный», «добродетельный». В России имя Агафон, как заметил ещё А. С. Пушкин в примечании к «Евгению Онегину», бытовало в основном среди простого народа, крестьян и мещан. Пушкин писал, что «сладкозвучнейшие греческие имена, каковы, например, Агафон, Филат, Федор, Фекла и проч., употребляются у нас только между простолюдинами». Так что предки Агафоновых с высокой вероятностью были крестьянами или посадскими людьми.

Имя Агафон носил и православный святой — преподобный Агафон Печерский, чудотворец, день памяти которого приходится на 10 сентября (28 августа по старому стилю). Нарекая ребёнка в честь этого святого, родители верили, что он станет его небесным покровителем. Фамилию же образовали по стандартной модели: к основе «Агафон» добавили притяжательный суффикс -ов, что означало «сын Агафона» или «из дома Агафона». Со временем это указание на родство закрепилось как наследственная фамилия.

В архивных записях Агафоновы встречаются по всей России, и часто это люди низших сословий. В Книге памяти Архангельской области значится крестьянин Александр Федорович Агафонов 1882 года рождения из деревни Калитинская. В Книге памяти Калининской области — мельник Василий Агафонович Агафонов (р. 1886) из деревни Тимонино, что тогда относилась к Московской губернии. В Книге памяти Красноярского края записан Карп Степанович Агафонов (р. 1896) — крестьянин из деревни Верхний Амонаш Енисейской губернии. Эти примеры показывают, что фамилия была распространена и на севере, и в центральных губерниях, и в Сибири.

Среди известных носителей — живописец и мастер мозаики Григорий Михайлович Агафонов (1819–1862). Он работал над мозаичными образами для Исаакиевского собора в Санкт-Петербурге, и эти работы считаются одними из лучших в его творчестве. Таким образом, за фамилией стоит не просто имя из святцев, а целый пласт русской истории — от крестьянского быта до церковного искусства XIX века.