Фамилия Анофренко — один из примеров того, как украинская модель образования фамилий накладывается на редкое каноническое имя. Суффикс -енко типичен для восточной Украины: в XVII–XVIII веках так оформляли «маленького» или потомка человека, то есть сына. В основе здесь не имя Анофрий, а его более редкая просторечная форма Анофренко — от неё и пошла фамилия.

Исходное имя — Онуфрий (греч. Onouphrios), которое в русской и украинской народной среде претерпело несколько трансформаций. В быту оно звучало как Анофрий или Аноха, а уменьшительные варианты давали Анофренко, Анофриков, Анохин. Форма Анофренко — результат переосмысления: суффикс -енко присоединили не к полной основе, а к усечённой (Анофр-), что для украинской антропонимии нормально. Сравните: из Онисим — Онищенко, из Кирилл — Кириченко.

Географически фамилия привязана к центральным и северо-восточным областям Украины — Полтавщине, Черниговщине, Сумщине. В России она встречается реже и обычно как след переселенческих волн конца XIX — начала XX века. Встречаются варианты написания с одной «н» (Анофренко) — это орфографическая ошибка, не меняющая происхождения.

С точки зрения социальной истории, Анофренко — крестьянская или казацкая фамилия. В реестрах Запорожского войска и переписях Гетманщины Онуфрии и их сыновья встречаются часто, но конкретно фамилия Анофренко не принадлежала знатным родам. Она осталась в среде рядовых казаков и посполитых (крестьян), что подтверждается её отсутствием в дворянских родословных книгах.

Есть и другая, менее вероятная версия: связь с тюркским словом «онур» (счастье, удача) или греческим «ануфрис» (вечно цветущий). Но она не выдерживает критики — суффикс -енко однозначно указывает на славянскую модель, а имя Онуфрий было широко распространено в православных святцах. Так что предок-основатель — просто человек по имени Анофрий (Онуфрий), чей сын или внук получил фамилию по отцу.