Фамилия Друзенко — украинская по происхождению, что сразу видно по суффиксу -енко. В украинской ономастике этот суффикс — один из самых распространённых патронимических показателей, он означает «сын» или «потомок». Так что Друзенко — это буквально «сын Друзя» или «потомок человека по прозвищу Друзь».

Основа фамилии — прозвище Друзь. В украинском языке слово «друзь» означает «друг». Но в народной среде это прозвище могло нести и более конкретную характеристику. В некоторых говорах «друзя» — это человек уживчивый, смирный, работящий. То есть прозвище могло закрепиться за предком не просто как «товарищ», а как указание на его покладистый нрав и хозяйственность.

Модель образования типична для украинских фамилий XVII–XVIII веков, когда прозвища окончательно вытеснили крестильные имена в быту и перешли в документы. Сначала человека звали просто Друзь, а его детей — Друзенко. Со временем это прозвищное имя закрепилось за родом и стало наследственной фамилией.

Фамилия Друзенко встречается в основном на территории центральной и левобережной Украины — в Черкасской, Полтавской, Киевской областях. Это те регионы, где суффикс -енко исторически доминировал. Встречаются и варианты написания — Друзенко, иногда Друзенок, но основной остаётся форма на -енко.

Если сравнивать с однокоренными фамилиями, то здесь прослеживается целое гнездо: Друзь, Друзин, Друзев — все они восходят к одному и тому же прозвищу. Но Друзенко стоит особняком именно благодаря своему суффиксу: он сразу указывает на украинское происхождение и патронимический характер, тогда как Друзь или Друзин могут быть как русскими, так и украинскими.