Фамилия Духонин образована от личного имени или прозвища Духоня. Чтобы понять её происхождение, нужно разобраться в значении этого слова. Самая прямая и правдоподобная версия связывает имя Духоня со словом «дух» — но не в значении «призрак» или «бесплотное существо», а в смысле «душа», «внутренняя сила». В древнерусском языке эти понятия были тесно переплетены, и имя Духоня, как и его синонимы Душата или Духовник, могло буквально означать «наделённый душой», «дышащий», то есть «живой». Давая такое имя ребёнку, родители желали ему крепкого здоровья, силы духа и воли.

Существует и другая, менее распространённая версия. Согласно ей, имя Духоня — это сокращённая, народная форма южнославянского имени Духослав. В этом случае имя несло пожелание, чтобы человек прославился своими благородными поступками и твёрдостью характера. Какая бы из версий ни была верна, суффикс -оня в основе имени — типичный для русских уменьшительно-ласкательных форм (сравните: Тимофей — Тимохоня, Семён — Семёня). А фамильный суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — «Духонин», то есть сын, потомок Духони.

Фамилия фиксируется в документах с XIX века. В Книге памяти Омской области записан Духонин Михаил Михайлович, 1878 года рождения, из Называевского района. А в Книге памяти Тюменской области — Духонин Николай Андреевич, родившийся в 1880 году в селе Половинка (ныне Челябинская область). Обе записи — из Сибири и Зауралья, что указывает на возможную географическую привязку фамилии к этим регионам, куда носители могли переселиться в ходе крестьянской миграции. В целом же, фамилия редкая и не относится к числу распространённых дворянских родов. Её носители, скорее всего, были крестьянами или мещанами, а сама фамилия сохранила в себе древнее, почти забытое значение имени-оберега.