Фамилия Франкопуло — редкий для России случай, когда греческое окончание соединилось с итальянским корнем. Её основа — «франк» (итал. Franco, греч. Φράγκος), а суффикс «-пуло» (греч. -πουλος) указывает на происхождение: в греческой ономастике он значит «сын» или «потомок», то есть Франкопуло — это «сын Франка» или «маленький Франк». Такую модель принесли в Россию греки, переселявшиеся из Османской империи и греческих колоний Причерноморья в XVIII–XIX веках.

Прозвище «Франк» в греческой среде могло относиться не столько к национальности, сколько к культурной или религиозной принадлежности. Византийцы и позже православные греки называли «франками» всех западноевропейцев, особенно католиков — выходцев из Франции, Италии, немецких земель. Если предок носителя фамилии был итальянцем, генуэзцем или венецианцем, осевшим в греческом городе (например, в Крыму или на островах Эгейского моря), его потомки легко могли получить прозвание Франкопуло. Другой вариант: «Франком» могли прозвать самого грека, который долго жил на Западе или перенял западные обычаи.

В Российской империи фамилия закрепилась в среде греческих купцов и моряков, особенно в Таганроге, Мариуполе, Одессе и Керчи. Суффикс «-пуло» характерен для фамилий из Пелопоннеса, но встречается и у греков Приазовья. В отличие от фамилий на «-оглу» (турецкое влияние) или «-иди», «-пуло» — однозначно греческая модель, и это помогает отличить носителя от, скажем, итальянской фамилии Франко.

Написание «Франкопуло» — ударение, скорее всего, на последний слог, как в греческом произношении, хотя в русском языке оно могло сместиться. Встречаются варианты «Франкопулос» (с добавлением греческого окончания -ς) и «Франкопулов» (русифицированная форма через суффикс -ов), но исходный вариант сохранил греческую структуру без адаптации. Из-за редкости фамилии её носители в России, как правило, потомки тех самых греческих переселенцев, а не случайные носители западного корня.