Фамилия Глухонин образована от прозвища Глухоня. В основе лежит слово «глухой» — так на Руси называли человека с ослабленным слухом. Однако это лишь самое прямое объяснение. У прозвища мог быть и переносный смысл: «глухим» в народе нередко называли не столько физически не слышащего, сколько рассеянного, невнимательного, живущего «сам в себе» человека.

Есть и вторая версия, связанная с охотничьим промыслом. В украинском языке слово «глухань» означает глухаря, или глухого тетерева. Прозвище Глухоня могли дать удачливому охотнику, который бил эту дичь, или, напротив, человеку, который на охоте прозевал добычу. Такая двойственность типична для русских прозвищ: одно и то же слово могло закрепиться и как похвала, и как насмешка.

Фамилия построена по типичной восточнославянской модели с суффиксом -ин. Этот суффикс указывает на принадлежность: Глухонин — «сын Глухони» или «из рода Глухони». В XV–XVII веках такие фамилии на -ин чаще всего получали крестьяне и посадские люди, тогда как дворянство предпочитало форму на -ов. Поэтому Глухонины, скорее всего, выходцы из крестьянской или мещанской среды.

Географически фамилия тяготеет к северным и центральным губерниям России. В переписных книгах XVII века встречаются отдельные упоминания Глухониных в Вятском крае и на Урале — регионах, куда активно переселялись крестьяне в поисках свободных земель. Точное место и время возникновения фамилии можно установить только через архивные разыскания, но её прозрачная основа и типичная модель образования говорят о том, что она сложилась не позднее середины XVII столетия.