Фамилия Гузнина — женская форма, а её мужской вариант — Гузнин. В основе фамилии лежит слово «гузно», которое в древнерусском языке означало «зад», «задняя часть тела». Прозвище Гузно давали человеку с заметной особенностью телосложения или походки, а иногда — с переносным смыслом: так могли назвать медлительного, неповоротливого человека. Слово «гузно» известно в диалектах до сих пор, и в некоторых говорах оно сохранило значение «нижняя часть снопа» или «комель», что тоже могло стать источником прозвища для крестьянина, работавшего с зерном.

Суффикс -ин указывает на принадлежность: Гузнин — «сын Гузны» или «человек из рода Гузны». Такая модель типична для русских фамилий, образованных от прозвищ или личных имён, оканчивающихся на -а/-я. Фамилия редкая, её географическое распространение связано в основном с северными и центральными областями России: в переписях XVII–XVIII веков носители фамилии Гузнин встречаются в Вятской и Архангельской губерниях, где слово «гузно» в местных говорах было особенно употребительно.

Интересно, что у фамилии есть однокоренные «соседи»: Гузнов, Гузев, Гузин. Все они восходят к тому же корню, но с разными суффиксами. Гузнина выделяется тем, что её основа — не усечённая, а полная форма прозвища, что встречается реже. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» эта модель описана как характерная для прозвищ, связанных с частями тела, — аналогично фамилиям Лобов, Носов, Пузанов. Однако в отличие от них, Гузнина никогда не была распространённой и осталась локальной, что говорит о её происхождении из конкретной крестьянской среды, возможно, из одной волости или даже одной деревни.