Фамилия Исакиева — женская форма от Исакиев, а та, в свою очередь, образована от мужского имени Исакий (каноническая форма Исаакий). Основа — библейское имя Исаак (др.-евр. «смеющийся, радость»), которое в русской традиции обросло уменьшительными и разговорными вариантами: Исак, Исакий, Исака. Фамилия построена по простой и частой модели: имя + патронимический суффикс -ев (в мужском роде), указывающий на «сына Исакия» или «потомка Исакия».

Примечателен суффикс -иев-, а не более привычный -ов- или -ев- от основ на твёрдый согласный. Это говорит о том, что в основе лежала именно форма имени на -ий (Исакий), а не краткая Исак. Такие фамилии встречаются реже, чем «Исаков» или «Исакин», и чаще фиксируются в северных и центральных губерниях России, где церковные имена в полной форме дольше сохранялись в быту. В южных регионах и в казачьей среде преобладали «Исаков» и «Исаченко».

Фамилия не указывает на какое-то ремесло или прозвище — это чистый патроним. Предки носительницы фамилии, скорее всего, были крестьянами или посадскими людьми, получившими фамилию по имени деда или отца, который в документах записывался как Исакий. В церковной среде имя было распространено благодаря святому Исаакию Далматскому (в честь него назван Исаакиевский собор), но фамилия не обязательно говорит о принадлежности к духовенству — её могли носить и миряне.

Известных публичных носительниц фамилии Исакиева в истории не зафиксировано, что типично для фамилии, не ставшей дворянской или широко растиражированной через литературу. В современной России фамилия встречается локально, в основном на Кавказе и в Поволжье, что может быть следствием позднего закрепления фамилий у народов, принявших православие.