Фамилия Исакий — один из тех редких случаев, когда фамилия образована напрямую от полной канонической формы имени, а не от его обиходного или уменьшительного варианта. В основе лежит крестильное имя Исакий (древнееврейское «Ицхак» — «смеющийся», «радость»). В русской традиции это имя известно в основном по святому Исакию Далматскому, в честь которого назван Исаакиевский собор, но в народном обиходе форма «Исакий» была менее распространена, чем «Исаак» или «Исай».

Суффикса в фамилии нет — это так называемая «чистая» фамилия, где имя целиком перешло в фамилию без добавления -ов, -ин или -ский. Такая модель образования встречается реже, чем патронимы на -ов/-ев, и характерна либо для поздних фамилий, либо для фамилий, возникших в среде духовенства, где было принято оставлять имя без изменений при записи в метриках. Впрочем, не исключено, что фамилия могла быть дана в семинарской среде: будущего священника могли записать просто по имени святого, в честь которого он был наречен, особенно если его отец или дед носил это имя.

Географически фамилия Исакий тяготеет к западным и южным регионам бывшей Российской империи — Украине, Белоруссии, югу России. Это объясняется тем, что в этих землях фамилии без патронимических суффиксов (так называемые «украинские» или «польские» модели) были распространены шире. В центральных великорусских губерниях скорее появился бы вариант Исаков или Исааков.

Спорных версий здесь немного. Иногда фамилию путают с Исай (от имени Исайя), но это разные корни. Встречается написание через двойное «а» — Исаакий, что выдает книжное, церковное происхождение фамилии. В любом случае, носитель фамилии Исакий может быть уверен: его предок был назван в честь ветхозаветного патриарха, а сама фамилия сохранила имя в его полном, почти библейском звучании.