Фамилия Исакова — одна из тех, что образовались напрямую от полной формы крестильного имени, без уменьшительных или прозвищных суффиксов. В её основе лежит библейское имя Исаак, которое в переводе с древнееврейского означает «смеющийся». Согласно Ветхому Завету, Бог повелел назвать сына Авраама и Сарры именно так, потому что Сарра рассмеялась, услышав пророчество о рождении ребёнка в глубокой старости. На Руси библейские имена считались оберегами: верили, что они незримо связывают судьбу человека с историей святого, поэтому имя Исаак давали и простым людям, и будущим священникам.

Фамилия образована по стандартной русской модели: к основе Исак- (народная форма имени, в которой исчез второй гласный «а» — Исак вместо Исаак) добавили суффикс -ов, указывающий на принадлежность. Таким образом, Исакова буквально означает «дочь (или жена) Исака». Суффикс -ов в женском роде типичен для центральных и северных регионов России, где фамилии закреплялись в такой форме ещё в XVI–XVII веках.

В отличие от фамилий, образованных от сокращённых форм (например, Исаев от Исай), Исакова сохраняет полное имя предка. Это подсказывает, что родоначальник был человеком заметным, возможно, грамотным — часто полные имена давали в семьях священнослужителей или купцов. Среди известных однофамильцев — Яков Алексеевич Исаков (1811–1881), петербургский книгопродавец и издатель, основатель одного из первых в России книжных магазинов. Его фамилия тоже указывает на происхождение от Исака, и в его случае связь с именем, означающим «смеющийся», кажется символичной: он посвятил жизнь просвещению и распространению знаний.

Встречаются также варианты написания через двойное «а» — Исаакова, но это более поздняя книжная форма, характерная для церковной среды. Основной массив носителей фамилии в России и странах бывшего СССР пишется с одной «а» — Исакова.