Фамилия Исамиддинов — одна из тех, что безошибочно указывает на мусульманское, скорее всего, среднеазиатское происхождение. В основе её лежит арабское имя Исамиддин, которое распадается на две части: «Иса» (арабизированная форма имени Иисус, почитаемого в исламе как пророк) и «ад-дин» (религия, вера). Вместе имя означает «вера Исы» или «религия Иисуса». Такие составные имена с компонентом «дин» (Сайфуддин — «меч веры», Нуруддин — «свет веры») были очень популярны в исламском мире, и Исамиддин — один из вариантов.

Русский суффикс -ов превратил восточное имя в фамилию по стандартной модели, принятой в Российской империи для народов Средней Азии и Кавказа. Фактически это отчество в форме родительного падежа: «сын Исамиддина». Интересно, что двойная «д» в корне — результат стяжения: исходное «ад-дин» при слиянии с именем даёт удвоение, которое сохранилось и в фамилии.

Географически фамилия Исамиддинов распространена в Узбекистане, Таджикистане, а также среди выходцев из этих регионов в России. Встречаются варианты написания с одной «д» (Исамидинов) и с окончанием -ев (Исамиддинев), но форма на -ов остаётся нормативной. Сословно фамилия не маркирована: её могли получить и потомки мулл или учителей (поскольку имя религиозное), и крестьяне, и ремесленники — в Средней Азии фамилии по отцу закреплялись за всеми слоями населения в советское время.

Сравнение с похожими фамилиями — Исамидинов, Исамиддинов — показывает, что все они восходят к одному арабскому имени, и разница в написании объясняется местными диалектными особенностями произношения и записи в паспортных столах. Фамилия не редкая, но и не массовая; её носители, скорее всего, могут проследить свои корни до конкретного предка по имени Исамиддин, жившего в XIX — начале XX века.