Фамилия Кафарена — один из тех редких случаев, когда географическое происхождение практически не вызывает споров. Основа фамилии — топоним Кафарея, Кафареон или Кафарео. Так называется мыс на юго-восточной оконечности острова Эвбея в Греции, а также расположенный рядом с ним одноименный монастырь. В русской традиции это название могли передавать и как Кафарея, и как Кафарена, и как Кафарион. Человек, получивший прозвище Кафарена, скорее всего, был выходцем из этих мест — греком, который переселился в Россию, или потомком греческих колонистов.

Суффикс -ен(а) в русских фамилиях встречается редко. Чаще он характерен для украинской и белорусской ономастики, где указывает на принадлежность к роду (как в фамилиях Гребеня, Коваленя). В случае с Кафарена суффикс мог закрепиться в процессе адаптации греческой фамилии на славянской почве: исходная греческая форма, возможно, звучала как Кафареас или Кафареу, а при записи в русских документах её переоформили по модели «откуда родом» — Кафарена (то есть «из Кафареи»). Другая версия, менее вероятная, связывает фамилию с прозвищем кафар — от греческого «кафарос» (чистый, непорочный), но тогда логичнее было бы ожидать форму Кафаров или Кафарин.

В дореволюционных метрических книгах фамилия встречается преимущественно на юге Российской империи — в Таврической, Херсонской губерниях и в городах, где существовали греческие общины (Мариуполь, Одесса, Таганрог). Носители фамилии были в основном мещанами и купцами, реже — священнослужителями. В советское время фамилия почти не фиксируется, что говорит о её малочисленности и, возможно, о смене фамилий потомками на более «русские» варианты.

Таким образом, фамилия Кафарена — это не искажённое славянское слово, а прямой указатель на греческое происхождение предка, связанного с конкретным местом на карте Эллады.