Фамилия Карпаченко образована по распространённой на востоке Украины модели с суффиксом -енко, который в XVI–XVII веках превращал личное прозвище или имя отца в родовое имя: буквально «маленький Карпач» или «сын Карпача». Основа здесь — Карпач, уменьшительно-ласкательная или пренебрежительная форма от крестильного имени Карп. Имя Карп (от греческого karpos — «плод») в православных святцах встречается часто, и его народные варианты — Карпуша, Карпун, Карпач — дали начало десяткам фамилий: Карпов, Карпухин, Карпенко, Карпинский.

Менее вероятна, но возможна связь с прозвищем от слова «карпач» — так в некоторых южных говорах называли крупного карпа, рыбу. Такое прозвище мог получить рыбак или торговец рыбой. Однако для фамилий на -енко типичнее отчество по имени отца, чем прозвище по занятию, поэтому версия с именем Карп выглядит убедительнее.

В исторических документах носители фамилии встречаются в основном в Черниговской, Полтавской и Харьковской губерниях — на землях, где в XVIII–XIX веках оседали казацкие и крестьянские роды. Фамилия не принадлежала дворянству: суффикс -енко в малороссийской среде был массовым у мещан и казаков, реже у крестьян после отмены крепостного права. Сословная принадлежность предков скорее всего — свободное войсковое население или государственные крестьяне.

В написании фамилии возможна вариативность: в старых метрических книгах встречается и «Карпаченко», и «Карпаченок» — последнее отражает белорусское влияние или диалектное произношение. После унификации орфографии закрепился вариант с окончанием -о. Сегодня фамилия распространена в Украине и среди украинской диаспоры, в России встречается реже, в основном в южных областях.