Фамилия Карпухина образована от мужского имени Карп, которое восходит к греческому слову «karpos» — «плод» (в значении «приносить пользу»). В основе фамилии лежит не само имя, а его просторечная, уменьшительная форма — Карпуха. Такие формы были характерны для повседневного обихода в русских деревнях и городах: от полного имени Карп делали Карпуха, а от него уже по стандартной модели — фамилию на -ин. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Карпухин, то есть сын или потомок Карпухи.

Словообразовательная модель здесь простая и типичная для русских фамилий. Основа — Карпух-, суффикс -ин. Аналогичным образом появились фамилии Иванухин, Петрухин, Мишухин — от тех же уменьшительных форм соответствующих имён. Географически фамилия Карпухина чаще всего встречается в центральных и южных регионах России, особенно в Воронежской, Тамбовской и Ростовской областях, где имя Карп было распространено.

Стоит отметить, что имя Карп в народной среде иногда связывали не только с греческим «плодом», но и с рыбой карп — это народная этимология, не имеющая отношения к происхождению имени. Однако в прозвищах и фамилиях такое переосмысление могло закрепиться, если предок был рыбаком или торговал рыбой. Но для фамилии Карпухина основная версия надёжнее: она идёт от личного имени через уменьшительную форму, а не от прозвища по роду занятий.

Фамилия фиксируется в письменных источниках с XVII века. В разрядных книгах и переписных листах встречаются крестьяне и посадские люди с фамилией Карпухин, что говорит о её раннем бытовании в непривилегированных сословиях. Дворянских родов с такой фамилией не отмечено — это фамилия крестьянская и мещанская, что типично для фамилий на -ин, образованных от просторечных форм имён.