Фамилия Казюпа — редкий пример, где прозвищная основа неочевидна и заставляет перебирать сразу несколько языковых пластов. Скорее всего, её ядро — старинный глагол «казать» в значении «бить, толкать, тыкать». Отсюда прямой путь к прозвищу ремесленника (скажем, кузнеца или плотника, работающего с резкими ударами) или драчуна, забияки. Однако эта же лексема в польском языке (kazić) означала «искажать, портить, уродовать, калечить». Если предок носителя фамилии жил на западнорусских землях или в Речи Посполитой, Казюпой могли назвать калеку или человека с физическим изъяном.

Третья, менее вероятная версия отсылает к белорусскому «казюлька» — насекомое, козявка, мошка. В таком случае прозвище могло приклеиться к назойливому, мелкому или невысокому человеку. Слабость этой гипотезы в том, что суффикс -юпа для уменьшительных форм «казюльки» нехарактерен: скорее ожидалось бы Казюля или Казюлька.

Сама модель на -юпа (как и более известные Костюпа, Митюпа) встречается в основном в западных и юго-западных регионах — на стыке великорусских, белорусских и украинских говоров. Это нестандартный суффикс, который мог оформлять прозвище от глагольной основы, придавая ей оттенок действующего лица (ср. диалектное «казюпа» — тот, кто «кажет», то есть бьёт). Сословного барьера у фамилии нет: её мог носить и крестьянин, и мещанин, и шляхтич, если прозвище закрепилось в документах. В переписных книгах XVII–XVIII веков фамилия не фиксируется как частая, что подтверждает её локальный характер.