Фамилия Комайгородский — редкий случай, когда топонимическая основа намеренно искажена или переосмыслена. На слух она кажется производной от названия населённого пункта вроде Комáй-город, но ни один из известных географических справочников такой топоним не фиксирует. Скорее всего, перед нами искусственная или канцелярская запись фамилии Комогородский, где первая часть восходит к прозвищу Ком — «комок», «комовой», то есть плотный, сбитый человек, либо к кому — укладу льна или конопли (ком — моток, связка волокна). В ономастике известна фамилия Комогородцев, и Комайгородский может быть её вариантом, возникшим при переписи из-за акающего произношения: «Комогородский» на слух превращалось в «Комагародский», а писарь записывал как «Комайгородский».

Суффикс -ский указывает на дворянский или польско-шляхетский способ оформления фамилий, но для крестьян и мещан XIX века он часто был признаком искусственной фамилии, данной в семинарии или при приписке к городу. В этом случае «Комайгородский» могло означать «выходец из города Комы», но поскольку города с таким названием нет, фамилию могли дать по названию урочища, хутора или даже по фамилии помещика, переделанной на польский манер. Сравните с фамилией Комайский, которая встречается в Польше и западнорусских губерниях, и Комайгородский может быть её расширенным вариантом.

Спорный момент — возможная связь с личным именем Комай (тюркское или калмыцкое имя, означающее «твёрдый», «крепкий»). Если предки были из южнорусских или поволжских степей, фамилия могла возникнуть от тюркского прозвища, к которому добавили русский суффикс -городский по аналогии с соседними фамилиями. Однако это менее вероятно: в русской ономастике соединение тюркской основы и польского суффикса встречается редко и обычно в более поздних, канцелярских записях.

Социально фамилия Комайгородский почти наверняка недворянская. В списках потомственных дворян Российской империи она не зафиксирована. Носители фамилии встречаются в основном в центральных областях России (Тверская, Ярославская губернии) и на Украине (бывшая Черниговская губерния), что говорит о крестьянском или мещанском происхождении. В XX веке фамилия сохранилась, но крайне редка — по данным переписей, в России её носит не более нескольких сотен человек.