Фамилия Красноголовенко — один из примеров восточнославянской модели, где прозвище превратилось в наследственное имя с помощью характерного украинского суффикса -енко. В основе лежит прозвище Красноголовый. Прилагательное «красный» в древнерусском языке означало не только цвет, но и «красивый», «хороший», «парадный». Поэтому первая версия: прозвище могли дать внешне привлекательному, видному человеку. Вторая версия более бытовая: так называли обладателя ярко-рыжих волос — цвет головы, бросающийся в глаза. Обе гипотезы равноправны, но вторая встречается чаще в народной ономастике, поскольку прозвища по цвету волос (Рыжий, Беляк, Черныш) были массовыми.

Фамилия построена по продуктивной украинской схеме: основа прозвища (Красноголов-) плюс патронимический суффикс -енко. Первоначально Красноголовенко означало «сын Красноголового» или «потомок человека по прозвищу Красноголовый». Суффикс -енко особенно распространён на Левобережной Украине, в Слобожанщине и на юге России — там, где исторически оседали украинские переселенцы. География фамилии сегодня охватывает в основном южные и центральные области России и восток Украины, что косвенно подтверждает её происхождение из малороссийской среды.

Среди однокоренных фамилий — Красноголов, Красноголовов, Красноголовий. Все они восходят к тому же прозвищу, но различаются по региональным словообразовательным моделям. Форма Красноголовенко — самая поздняя и самая «украинизированная» среди них. В документах XIX века носители фамилии встречаются среди крестьян и казаков — сословий, где прозвища особенно долго держались и не вытеснялись родовыми именами. Сведений о дворянских ветвях с такой фамилией нет.