Фамилия Кустрин звучит редко, но её происхождение угадывается довольно уверенно. В основе лежит прозвище или мирское имя Кустра, которое, скорее всего, связано с диалектным словом «кустра» — так в некоторых русских говорах называли заросли кустарника, чащу, глухое место. В словаре Даля «кустра» — это «кустарник, мелколесье, заросль». Человек мог получить такое прозвище, если жил в лесистой, густо заросшей местности или, наоборот, был нелюдимым, «заросшим», диковатым. Суффикс -ин указывает на принадлежность: «чей?» — Кустрин, то есть сын Кустры, потомок человека с таким прозвищем.

Менее вероятная, но возможная версия связывает фамилию с топонимом Кустра. Известен, например, хутор Кустра в Беларуси или река Кустра в бассейне Десны. В таком случае фамилия могла возникнуть у выходца из этих мест: «Кустрин» — тот, кто родом с Кустры. Однако для русских фамилий модель образования от названий рек и сел чаще даёт окончание -ский (Кустровский, Кустринский), а -ин типичен как раз для прозвищ.

В словообразовательном плане Кустрин стоит в одном ряду с фамилиями Кустов, Кустарёв, Кустиков. Но если Кустов прямо отсылает к растению, то Кустрин — к более узкому, локальному понятию «кустра», что делает фамилию не такой частой. Она бытовала преимущественно в центральных и южнорусских областях, где слово «кустра» было в ходу. Социальный состав носителей, скорее всего, крестьянский: прозвище по месту жительства или особенности характера — типичный путь возникновения фамилий в сельской среде в XVII–XIX веках. Никаких дворянских родов с такой фамилией не зафиксировано, что подтверждает её «земное» происхождение.