Фамилия Кузекин — редкий случай, когда в основе лежит не имя, не профессия, а прозвище, связанное с внешностью или характером. Корень «куз-» восходит к слову «кузыка» или «кузя» — в диалектах русского языка так называли человека маленького роста, невзрачного или суетливого. В некоторых говорах «кузявый» означало «худой, тщедушный», а «кузя» — плаксу или капризного ребёнка. Таким образом, первый носитель фамилии получил прозвище Кузека, Кузя или Кузька за низкорослость, слабость или плаксивый нрав.

Модель образования проста: суффикс «-ин» указывает на принадлежность — «чей сын?» — «Кузекин», то есть сын Кузеки. Такая фамилия типична для центральной и северной России, где -ин активно вытеснял -ов в прозвищах на -а/-я. В южных и западных регионах та же основа дала бы фамилию Кузенко или Кузевич. Написание с буквой «е» во втором слоге устойчиво, но в старых метрических книгах можно встретить вариант Кузикин — от той же основы, но с другим суффиксальным оформлением.

Любопытно, что фамилия не связана с именем Кузьма, как могло бы показаться на первый взгляд. От Кузьмы образуются Кузьмин, Кузьмичёв, Кузьменко, а Кузекин стоит особняком — это чисто прозвищная форма, которая могла закрепиться в крестьянской среде. В ономастических словарях (например, у Б. Унбегауна) такие фамилии относят к группе «прозвищных» с уменьшительно-уничижительным оттенком.

Сословный состав носителей был преимущественно крестьянским, реже — мещанским. Дворянских родов с фамилией Кузекин не зафиксировано. Географически фамилия встречается в основном в центральных областях России — в Тверской, Ярославской, Владимирской губерниях, а также на Урале, куда переселенцы принесли её в XVII–XVIII веках. В современных базах данных Кузекины — немногочисленны, что подтверждает её локальный и редкий характер.