Фамилия Лиходедовы (в мужском роде — Лиходедов) принадлежит к древнему пласту русских родовых имен, образованных от прозвищ. Её основа — прозвище Лиходед, которое, скорее всего, составное: от слов «лихо» и «дед». Толкований у этого прозвища несколько, и все они дают представление о характере или судьбе первого носителя.

«Лихо» в русских говорах — слово многозначное. Это и злая сила, черт, и беда, горе, и удаль, молодечество. Отсюда расходятся версии. По одной из них, Лиходед — немолодой человек, «дед», который, несмотря на возраст, сохранил лихость, удаль и бесшабашность. По другой, прозвище могли дать тому, кто «хлебнул лиха» — много вытерпел и пережил неудач. Но есть и третья, более правдоподобная версия: Лиходед — фонетический или диалектный вариант прозвища Лиходей. Лиходеем на Руси называли злого человека, разбойника, а в быту — шаловливого, непоседливого ребёнка, который доставлял хлопоты всей семье. В этом случае суффикс -ед- мог закрепиться в говорах вместо -ей-.

Фамилия образована по стандартной модели: к основе Лиходед- добавили типичный русский суффикс -ов, обозначающий принадлежность («чей?» — Лиходедов, то есть сын или потомок Лиходеда). Такая модель была самой распространённой в центральных и северных губерниях России. О точном месте возникновения фамилии сейчас говорить сложно — процесс закрепления прозвищ в качестве фамилий шёл несколько столетий. Однако по косвенным данным, фамилия Лиходедов могла бытовать в среде крестьян и посадских людей, где прозвища часто отражали не профессию, а внутренние качества человека или его жизненный опыт.