Фамилия Лионенко сконцентрирована на востоке Украины и в приграничных областях России — типичный ареал для фамилий на -енко. Эта модель (суффикс -енко) в XVII–XVIII веках была самой распространённой в Левобережной и Слободской Украине: она обозначала «сын» или «потомок», так что Лионенко — буквально «сын Лиона».

Сложность в том, что имя Лион в православных святцах не встречается. Это не каноническое церковное имя, а скорее прозвище или переосмысление. Самая вероятная версия — от имени Леон (греческое «лев»), которое в украинском произношении могло звучать как Лион. В народной речи греческие имена нередко меняли гласные: Леон → Лион. Тогда Лионенко — потомок человека по имени Леон (Лев).

Есть и другая гипотеза: связь с французским городом Лион. Такие «географические» прозвища давали людям, побывавшим за границей или торговавшим с иностранцами. Однако для украинского крестьянства и казачества XVIII века это маловероятно — контакты с французским Лионом были редки. Версия с именем Леон выглядит убедительнее.

Редкость фамилии объясняется тем, что имя Леон в украинской среде уступало по популярности Ивану, Петру или Степану, поэтому и производных от него фамилий немного. Родственные варианты — Леоненко, Леонов, Левченко (от Лев) — встречаются гораздо чаще, а Лионенко осталось локальным ответвлением, возможно, возникшим в одной семье или хуторе.