Фамилия Лопушнян — яркий пример того, как географическое название или прозвище, связанное с местом, становится родовым именем. Её основа — «лопушня» или «лопушняк». В русских говорах так называли заросли лопуха, а также самого человека, который живёт в такой местности или, в переносном смысле, отличается простотой, бесхитростностью. Корень здесь тот же, что у слова «лопух», которое в народе часто служило метафорой для незлобивого, но нерасторопного или простоватого человека.

Внимание привлекает суффикс «-ян». В русской ономастике он нетипичен для исконно русских фамилий: модель на «-ян» характерна для армянских фамилий, где этот суффикс означает принадлежность к роду или местности. Однако в случае с Лопушнян мы видим не армянское имя, а славянскую основу. Скорее всего, фамилия образовалась на русской почве, но под влиянием южнорусских или украинских говоров, где суффикс «-ян» мог использоваться для образования прозвищ (как, например, фамилия Бондаренко в украинском варианте имеет параллели с Бондарян). Альтернативная, менее вероятная версия — что основа «Лопушня» (название села или урочища) была переоформлена по армянской модели при миграции носителей.

Географически фамилия редкая и встречается в основном на юге России и в украинских областях, где распространены названия с корнем «лопуш-». Встречаются топонимы Лопушня (село в Тернопольской области Украины) и Лопушное. Таким образом, первый носитель фамилии Лопушнян мог получить прозвище по месту жительства — «живущий в Лопушне» или «лопушняк» — либо как человек, которого в шутку называли лопухом. Фамилия не принадлежала к дворянским родам и не фиксируется в старых боярских списках — это позднее крестьянское или казачье прозвище, закреплённое в официальных документах уже в XIX веке.