Фамилия Лызенко образована по распространённой восточнославянской модели с суффиксом -енко, который в украинской и южнорусской традиции означает «сын» или «потомок». Первоначально это отчество: Лызенко — «чей?» — «сын Лызы». Центр бытования фамилии — южные регионы России и Украина, что подтверждает типичный для этих мест способ образования.

Основа фамилии — прозвище Лыза. Его значение неоднозначно, и исследователи предлагают несколько версий.

Первая версия связывает Лызу с диалектным словом «лыза» — «большой ком земли». В этом случае прозвище могло указывать или на крупного землевладельца, или, в переносном смысле, на полного, грузного человека (как «ком»). Такая мотивировка встречается в русских говорах: прозвища по внешности или социальному положению были обычным делом.

Вторая версия отталкивается от диалектного глагола «лызать», что значит «надоедать», «докучать». Тогда Лызой называли человека навязчивого, всем мешающего. Этот вариант менее прозрачен, но тоже возможен — прозвища по поведению давали не реже, чем по внешним признакам.

Словообразовательная модель проста: корень лыз- и суффикс -енко. Никаких редких или спорных аффиксов здесь нет. Интересно, что фамилия Лызенко почти не встречается в центральных и северных областях — это маркер её южного происхождения. В русском ономастиконе (например, в работах Б. Унбегауна) суффикс -енко последовательно связывается с украинской традицией, хотя носители фамилии могли быть и русскими из пограничных областей.

Со временем прозвище Лыза закрепилось как родовое имя и в форме Лызенко передавалось уже по наследству, без связи с первоначальным значением. Так что предки современных Лызенко могли быть либо крупными землевладельцами, либо людьми с заметной внешностью, либо — по второй версии — теми, кто имел репутацию докучливого человека. Точно определить, какая из версий верна, без письменных источников XVII–XVIII веков невозможно, но обе имеют равное право на существование.