Фамилия Макагонов происходит от прозвища Макагон. Так в южных и центральных губерниях России называли человека, который занимался выжимкой макового масла — «гнал мак». Само слово «макагон» составное: «мак» и «гони́ть» в значении «выжимать, добывать масло». Это редкий случай, когда в основе фамилии лежит не просто ремесло, а конкретный процесс, требовавший определённых навыков и оборудования.

Модель образования типична для русских фамилий XIX века: прозвище на твёрдый согласный плюс суффикс принадлежности -ов. Суффикс указывает, что первый носитель фамилии — сын или потомок Макагона. Встречаются варианты написания «Макагонов» и «Макагоннов», но первый считается исторически верным, так как двойное «н» появилось позже под влиянием канцелярской записи.

Географически фамилия тяготеет к южнорусским областям, где мак выращивали в хозяйственных масштабах — Черниговщина, Полтавщина, Курская и Воронежская губернии. В словаре Б. Унбегауна «Русские фамилии» упоминается, что прозвища от названий масличных культур характерны именно для этой зоны, где оливковое масло было редкостью, а маковое использовали в пост и народной медицине.

Однокоренные фамилии — Макагонов, Макагон, Макагоненко — указывают на одну и ту же профессиональную основу. Но Макагонов, в отличие от украинского варианта Макагон, закрепился именно в великорусской среде, где суффикс -ов был обязателен для оформления фамилии. Таким образом, предок носителя этой фамилии был не просто крестьянином или ремесленником, а специалистом по переработке мака — занятие не массовое, но востребованное в определённых регионах.